Развитие взаимодействия между кишечной флорой и традиционной китайской медициной

Кишечная флора - важнейшая микроэкосистема человеческого организма. Большое количество исследований показало, что натуральные активные ингредиенты, такие как препараты традиционной китайской медицины, влияют на баланс микроэкологии кишечника. В то же время различные ферменты, вырабатываемые микроорганизмами кишечника, также метаболизируют и трансформируют активные молекулы лекарств, тем самым влияя на биодоступность и фармакологическую активность препаратов. В данной статье рассматриваются регуляторные эффекты природных лекарств, таких как сапонины, алкалоиды и полисахариды, на состав и структуру кишечной флоры и метаболические преобразования активных компонентов традиционной китайской медицины кишечной флорой, чтобы предоставить ссылки для исследования взаимодействия между традиционной китайской медициной и кишечной флорой.

Влияние активных компонентов традиционной китайской медицины на кишечную флору

Сапонин

Активные сапонины являются активными компонентами многих китайских трав, таких как женьшень, лакрица и буплерум, которые обладают антибактериальными и противораковыми свойствами. LONG et al. [1] обнаружили, что гинзенозид Rg1 может повышать относительную численность Spirillaceae в кишечнике мышей с колитом, снижать относительную численность Staphylococcus, Bacteroides, Prevotella и Eubacterium и регулировать уровень воспалительных факторов, восстанавливая тем самым слизистый барьер кишечника и облегчая колит. Tian et al. [2] обнаружили, что гипенозиды могут восстановить обилие кишечной флоры в мышиных моделях повреждения печени CTC, улучшить метаболическую активность соответствующей флоры и облегчить повреждение печени, вызванное CTC. Кроме того, гипенозиды могут увеличить количество полезных бактерий в кишечнике мышей модели APCMin/+, уменьшить количество сульфатредуцирующих бактерий и усилить слизистый барьер кишечника, тем самым подавляя рост опухоли [3].

Алкалоид

Берберин это натуральный изохинолиновый алкалоид в травяной медицине, активный ингредиент Coptis, который обладает многими биологическими действиями, такими как ингибирование воспаления, снижение уровня липидов в крови, сахара в крови, регулирование иммунитета, регулирование микроорганизмов кишечника и так далее. CUI et al. [4] показали, что берберин также может восстановить микроэкологический баланс кишечника, уменьшая количество патогенных бактерий, таких как desulphurvibrio, и увеличивая количество полезных бактерий и грибов, тем самым эффективно облегчая язвенный колит. Берберин увеличивает численность Bacteroides и Lactobacillus в кишечном тракте крыс, снижает численность Proteus, изменяет экспрессию кишечного белка плотного соединения и эффлюкс-транспортера, а также влияет на всасывание и транспортную функцию кишечника [5]. Лю и другие [6] обнаружили, что берберин может улучшать кишечную флору пациентов с диабетом 2 типа, способствовать размножению бифидобактерий и лактобацилл и подавлять рост кишечной палочки, тем самым снижая уровень кишечного липополисахарида и достигая эффекта контроля сахара в крови.

Полисахарид

Полисахарид астрагала (APS) является эффективным компонентом астрагала, который выполняет функции регулирования липидов, сахара в крови и иммунной регуляции. Донг Хань и другие [7] обнаружили, что полисахарид астрагала может эффективно регулировать структуру микрофлоры в кишечнике крыс SD, способствовать распространению полезных бактерий, таких как Halogenes butyricogenes, Weissenella, Riken и Lactobacillus, и подавлять рост вредных бактерий, таких как Enterobacter и Bacteroides, путем влияния на взаимодействие между микрофлорой шести фил с ядром Chlamydophyla. Это влияет на общее микробное разнообразие кишечника. Ли и другие [8] обнаружили, что полисахарид женьшеня значительно изменил микробное разнообразие кишечника мышей с антибиотико-ассоциированной диареей, значительно увеличил относительное обилие Firmicutes и уменьшил относительное обилие Bacteroides, Proteobacteria и актинобактерий на уровне филумов. На уровне рода полисахарид женьшеня увеличивал относительную численность Lactobacillus, Lactococcus и Streptococcus, но снижал относительную численность Bacteroides. Полисахарид женьшеня восстанавливал микроэкологический баланс кишечника и способствовал восстановлению слизистой оболочки кишечника.

Метаболическая трансформация активных компонентов традиционной китайской медицины под воздействием кишечной флоры

Гинзенозид

Сапонины в китайской медицине в основном делятся на тритерпеноидные сапонины и стероидные сапонины. Многие китайские травы, такие как Polygala, platycodon grandiflorum, лакрица, rhizoma cerasus и bupleurum, содержат сапонины. Сапонины также являются основными действующими веществами женьшеня, и их было выделено более 30 видов. Большинство сапонинов относятся к пролекарствам, которые должны подвергнуться метаболической трансформации кишечными микроорганизмами в естественных условиях, чтобы проявить фармакологическую активность, такую как противоопухолевая, гиполипидемическая и гипогликемическая. Ван И и другие [9] изучали метаболизм гинзенозида Rg1 кишечными бактериями крыс и людей в экспериментах in vitro и в целом, и результаты подтвердили, что метаболический путь гинзенозида Rg1 в организме человека выглядит следующим образом: "гинзенозид RG1-> гинзенозиды Propanaxantriol ", метаболический путь у крыс следующий: "гинзенозид Rg1-> гинзенозиды Rh1/ гинзенозиды F1-> пропанаксантриол"; гинзенозид Rb1 обладает эффектом ингибирования опухоли. Исследования показали, что основной метаболический путь гинзенозида Rb1 в кишечнике человека и крысы выглядит следующим образом: Гинзенозиды Rd-> гинзенозиды Соединение K-> 20(S)-протопанаксандиол "[10-12].

Сравнивая HEM и LEM, Dong WW и другие [13] обнаружили, что Bacteroideae S24-7, alcaligeniaceae и Veillonaceae имели высокую численность в кишечнике крыс с высоким метаболизмом, и далее выделили бифидобактерию GM1, которая метаболизировала животный гинзенозид Rb1 в гинзенозид Rd.

Флавоноиды

Флавоноиды обладают высокой лекарственной ценностью. Эти соединения используются для профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, уменьшения ломкости сосудов, облегчения кашля, борьбы со свободными радикалами, снижения уровня липидов и холестерина в крови и т.д. Они широко распространены в природе. Большая часть флавоноидов в природных лекарствах существует в виде гликозидов, соединенных с сахарами, а небольшая часть - в свободном виде. Очень небольшое количество флавоноидных гликозидов всасывается в кровь через двенадцатиперстную кишку. Большая часть флавоноидных гликозидов подвергается действию кишечной флоры в желудочно-кишечном тракте, гидролизу, восстановлению, дегидроксилированию, ферментативному распаду, метаболизму и превращению в фенольные кислоты и другие небольшие молекулы, которые усваиваются организмом, играя тем самым роль в эффективности лекарств и повышая биодоступность флавоноидных соединений.

Чтобы изучить влияние кишечной флоры на противозудную активность байкалина, Trinh et al. [14] провели анаэробную культуру микрофлоры фекалий человека и байкалина и выделили их метаболиты байкалин и лигнин А, которые при внутрибрюшинном введении могли значительно облегчить вызванное гистамином поведение почесывания. В отличие от этого, пероральный байкалин оказывает более значительное антигистаминное действие. Таким образом, пероральный байкалин может метаболизироваться кишечной флорой в байкалин и лигнин А, тем самым противодействуя зуду, вызванному гистамином.

Алкалоидные соединения

Алкалоид - это азотистое щелочное органическое соединение, обладающее значительной биологической активностью и являющееся одним из важных эффективных компонентов в китайской травяной медицине. В молекулярной структуре обычно присутствуют эфирные и координационные связи, которые легко гидролизуются под действием кишечной флоры. В 2015 году исследовательская группа Цзян Цзяньдуна и Ван Яня [15] использовала ЖХ-МС/МС и газовую хромато-масс-спектрометрию для обнаружения метаболитов берберина в моче, желчи и кале крыс и обнаружила новый метаболит, дигидроберберин, в кале, а также подтвердила, что дигидроберберин метаболизируется только в кишечнике, путем обнаружения в других тканях и органах. В результате совместного культивирования кишечных бактерий и берберина in vitro для обнаружения метаболитов было установлено, что дигидроберберин образуется в результате метаболизма кишечных бактерий. Для дальнейшего изучения причины, по которой берберин не был обнаружен во внутренних органах, было подтверждено, что дигидроберберин был почти полностью преобразован в берберин в кишечнике при совместном культивировании гомогената тонкой кишки и дигидроберберина. Таким образом, нитроредуктаза кишечных бактерий может способствовать превращению берберина в дигидроберберин, а дигидроберберин быстро преобразуется в берберин после всасывания тканями кишечника, способствуя тем самым всасыванию берберина в кровь.

Среди натуральных продуктов антрахинон часто присутствует в метаболитах Polygonaceae, бобовых, rubiaceae высших растений, а также лишайников и грибов низших растений. Ревень и сенна содержат сеннозиды, которые относятся к антрахиноновым гликозидам. Метаболизм антрахинонов кишечной флорой заключается в гидролизе гликозидов до агликонов, а затем в гидрогенизации или дальнейшем ацетилировании. В 2012 году Сонг Руи и другие [16] исследовали метаболическую трансформацию четырех видов отвара кусочков ревеня кишечными бактериями крыс путем совместной инкубации in vitro, и результаты подтвердили, что метаболизм глюкозида реина был преобразован в хризофанол, а метаболизм глюкозида алоэ ревеня был преобразован в эмодин алоэ. Кишечная флора может дополнительно трансформировать метаболиты путем гидролиза и восстановительного замещения гликозидных связей. Кроме того, было обнаружено, что β-глюкозидный конъюгат сенноида может быть гидролизован β-глюкозидазой кишечных бактерий с высвобождением сенноида, который далее восстанавливается до реинового антрона и, наконец, преобразуется в реиновую кислоту. Реин и реин антроны играют слабительную роль, уменьшая всасывание ионов натрия и воды в толстой кишке и способствуя выделению воды.

Китайская медицина в основном принимается перорально, и сложные компоненты китайских лекарств после попадания в кишечник взаимодействуют с кишечными микробами. Натуральные активные молекулы в ТКМ проявляют фармакологическую активность, воздействуя на структуру и метаболиты кишечной флоры. Кишечная флора может влиять на здоровье хозяина через метаболическую трансформацию активных молекул китайской медицины. С дальнейшим развитием микробиологии и связанных с ней технологий секвенирования многие исследования показали, что кишечная флора играет важную роль в абсорбции, метаболизме и эффективности клинических препаратов. Например, известный липидоснижающий препарат ловастатин должен быть химически преобразован кишечными бактериями в активные формы для дальнейшего фармакологического воздействия. Берберин может быть преобразован микробами кишечника в метаболиты, которые легче всасываются в кишечнике и затем действуют. Также было показано, что микрофлора кишечника является одной из мишеней известного гипогликемического препарата метформина. Ключом к будущим исследованиям является анализ роли и взаимосвязи между активными молекулами натуральных китайских лекарств, кишечными микробами и хозяевами, что позволит получить новые доказательства и идеи для изучения эффективности и механизма действия традиционных китайских лекарств, а также поможет прояснить функции и молекулярные механизмы работы кишечных микробов.

参考文献：.

[1] Long J, Liu XK, Kang ZP, et al. Гинзенозид Rg1 смягчает экспериментальный колит, регулируя баланс поляризации макрофагов M1/M2 и гомеостаз кишечной флоры. Eur J Pharmacol. 2022;917:174742.

[2] Tian P Y，Cao Y，He J R，et al. Влияние гипенозидов на состав микробиоты кишечника и метаболическую активность при лечении CCl4-индуцированного повреждения печени у крыс[J].J Funct Foods.2022.9(7):1023-1030.

[3] Chen L, Brar MS, Leung FC, Hsiao WL. Тритерпеноидные растительные сапонины усиливают полезные бактерии, уменьшают количество сульфат-редуцирующих бактерий, модулируют воспалительную микросреду кишечника и оказывают профилактическое действие против рака у мышей ApcMin/+. Oncotarget. 2016;7(21):31226-31242.

[4] Cui H, Cai Y, Wang L, et al. Берберин регулирует баланс Treg/Th17 для лечения язвенного колита через модуляцию микробиоты толстой кишки. Front Pharmacol. 2018; 9: 571. Опубликовано 2018 May 31.

[5] Yang Y, Cao S, Xu W, et al. Двойная модуляция кишечных бактерий и грибов проявляет антигиперлипидемический эффект ризомы Coptidis на основе кишечника. Biomed Pharmacother. 2022;153:113542.

[6] Liu D, Zhang Y, Liu Y, et al. Berberine modulates gut microbiota and reduces insulin resistance via the TLR4 signaling pathway. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2018;126(8):513-520.

[7] 董涵, 洪杨, 程国强, 等.基于16S rDNA测序的黄芪总多糖对SD大鼠肠道微生物多样性的影响[J].四川中医, 2021, 39(01): 31-35.

[8] Li S, Qi Y, Chen L, et al. Влияние полисахаридов женьшеня Panax на микробиоту кишечника у мышей с антибиотико-ассоциированной диареей. Int J Biol Macromol. 2019;124:931-937.

[9] 王毅, 刘铁汉, 王巍, 等. 肠内菌群对人参皂苷Rg1的代谢转化作用的研究[J].中国中药杂志, 2001(03): 44-46.

[10] Bae EA, Park SY, Kim DH. Конститутивные бета-глюкозидазы, гидролизующие гинзенозид Rb1 и Rb2 из кишечных бактерий человека. Biol Pharm Bull. 2000; 23(12): 1481-1485.

[11] Chi H, Ji GE. Трансформация гинзенозидов Rb1 и Re из женьшеня Panax пищевыми микроорганизмами. Biotechnol Lett. 2005; 27(11): 765-771.

[12] Bae EA, Choo MK, Park EK, Park SY, Shin HY, Kim DH. Метаболизм гинзенозида R(c) кишечными бактериями человека и связанная с ним противоаллергическая активность. Biol Pharm Bull. 2002; 25(6): 743-747.

[13] Dong WW, Xuan FL, Zhong FL, et al. Сравнительный анализ состава микробиоты кишечника крыс у животных с различной метаболической активностью гинзенозидов. J Agric Food Chem. 2017; 65(2): 327-337.

[14] Trinh HT, Joh EH, Kwak HY, Baek NI, Kim DH. Противозудный эффект байкалина и его метаболитов, байкалеина и ороксилина А, у мышей. Acta Pharmacol Sin. 2010; 31(6): 718-724.

[15] Feng R, Shou JW, Zhao ZX, et al. Превращение берберина в его кишечнопоглощаемую форму микробиотой кишечника. Sci Rep. 2015;5:12155. Опубликовано 2015 Jul 15.

[16] 宋瑞, 田媛, 张尊建. 大黄4种饮片水提液体外肠道菌群转化比较研究[J].中国中药杂志, 2012, 37(12): 1755-1760.

[17] 梁世强, 《无菌动物》