Ist der Aufhellungsmechanismus von Alpha-Arbutin nicht auf eine direkte Hemmung der Tyrosinase-Synthese zurückzuführen?

Trotz strenger Vorschriften und öffentlicher Gesundheitskampagnen gegen ihre Verwendung ist ihr Einsatz weltweit nach wie vor weit verbreitet. Dies ist auf die irreführende Vermarktung schädlicher Hautbleichmittel zurückzuführen, die unter dem Namen Hautaufheller, Hauttoner oder Cremes zur Entfernung dunkler Flecken weit verbreitet sind. Auf der Suche nach sichereren Alternativen zu Hydrochinon und anderen schädlichen Hautaufhellern führten umfangreiche Forschungsarbeiten schließlich zur Entdeckung von Alpha-Arbutin. Es wirkt durch Hemmung der Tyrosinase-Aktivität und der Melanosomenreifung. Es ist derzeit einer der weltweit beliebtesten Inhaltsstoffe zur Hautaufhellung und wird zur Behandlung zahlreicher Pigmentierungsstörungen eingesetzt. Alpha-Arabutin findet breite Anwendung in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie und hat einen hohen Marktwert. In diesem Beitrag wurden die physikalisch-chemischen Eigenschaften, die Sicherheit, der Wirkmechanismus, die neuesten Forschungsfortschritte bei der Hautaufhellung durch α-Arbutin, verschiedene Kombinationstherapiemethoden und der aktuelle Marktstatus von α-Arbutin untersucht. Diese Literaturübersicht gibt Hinweise auf den künftigen Anwendungsbereich von Alpha-Arbutin als eine sicherere Alternative zu anderen schädlichen Hautaufhellern.

Alpha-Arbutin

Arbutin ist ein natürlicher Hautaufheller, Alpha-Arbutin wirkt als sicherere Alternative zu anderen schädlichen Hautaufhellern. Dieser Artikel stellt es im Detail vor. Arbutin kommt in vielen Pflanzenfamilien vor, z. B. in Majoran, Preiselbeeren, Heidelbeeren und verschiedenen Birnensorten. Arbutin reduziert wirksam die Melaninproduktion, indem es die Tyrosinase hemmt. Es gibt zwei Isoformen von Arbutin, Alpha-Arbutin (4-Hydroxyphenyl-α-D-glucosid) und Beta-Arbutin (4-Hydroxyphenyl-β-diglucosid). Alpha- und β-Arbutin haben unterschiedliche Rotationskonfigurationen, aber die gleiche Formelstruktur (Couteau et al., 2016). Beta-Arbutin wird im Allgemeinen aus den Blättern und Schalen verschiedener Pflanzen extrahiert. Alpha-Arbutin hingegen kommt in der Natur nicht vor und kann durch mikrobielle Enzyme oder mikrobielle Biosynthese synthetisiert werden. Interessanterweise ist Alpha-Arbutin bei der Hemmung der Tyrosinase-Aktivität wirksamer als natürliches Arbutin (Garcia-Jimenez et al., 2017). Am aktiven Zentrum der Tyrosinase weist die α-Glucosidbindung eine stärkere Affinität auf als die β-Glucosidbindung. Die 50%-Hemmkonzentration (ic50) von α-Arbutin für menschliche Tyrosinase lag bei 2,0 mM, während die 50%-Hemmkonzentration (IC50) für natürliches Arbutin mehr als 30 mM betrug. Die hemmende Wirkung von α-Arbutin auf die Melaninbiosynthese wurde in kultivierten Melanomzellen und menschlichen Hautmodellen untersucht, und die Ergebnisse zeigten, dass α-Arbutin die Melaninsynthese ohne Zytotoxizität wirksam hemmen kann (Sugimoto et al., 2004). α-Arbutin kann die Tyrosinase des Mäusemelanoms hemmen, und seine hemmende Wirkung ist 10 Mal stärker als die von β-Arbutin. α-Arbutin hemmt nicht das Wachstum kultivierter menschlicher HMV-II-Melanomzellen, kann aber die Melaninsynthese wirksam hemmen, was darauf hindeutet, dass α-Arbutin bei der Behandlung von Hyperpigmenemie wirksam und sicher ist. Aufgrund seiner Molekularstruktur wirkt Alpha-Arbutin ähnlich wie Hydrochinon, jedoch mit geringerer Reizung und Melanozytentoxizität. Es verursacht auch keine exogene Alterung und ist weniger anfällig für Reizungen und Sensibilisierungen, was es zu einer besser verträglichen Alternative zu Hydrochinon macht. Es schützt die Haut vor sonnenlichtbedingter Pigmentierung und freien Radikalen, ohne die Empfindlichkeit der Haut gegenüber Sonneneinstrahlung zu erhöhen. Es hellt den Hautton auf, indem es die durch Entzündungen und Umweltstress verursachten Verfärbungen abschwächt. Es löst auch die Probleme der Glykosylierung, der Gelbfärbung der Haut und des Elastizitätsverlusts, die durch Zucker verursacht werden. Im Handel wird Alpha-Arbutin mit Hilfe eines Enzyms synthetisiert, das die selektive Transglykosylierung von Alpha-Heteroköpfen zwischen einem Donor auf Glukosebasis und Hydrochinon als Rezeptor katalysiert. Neben der enzymatischen Biosynthese kann Hydrochinon auch mit Hilfe einiger Mikroorganismen α-Arbutin synthetisieren (Kitao et al., 1994). In dieser Übersicht präsentieren wir eine neue Sichtweise von Alpha-Arbutin als sicherere Alternative zu anderen schädlichen Hautaufhellern.

Zelluläre und molekulare Mechanismen der Alpha-Arbutin

Tyrosinase ist ein gemischtfunktionelles Enzym, das Kupfer enthält. Es ist in der Natur weit verbreitet, unter anderem bei Tieren, Pflanzen, Pilzen und Mikroorganismen. Es hilft bei der Produktion von Melanin, das die Pigmentierung der Haut verursacht, und schützt die Haut vor durch UV-Licht verursachten Hautschäden. Es ist bekannt, dass Tyrosinase zwei Reaktionen katalysiert. Erstens löst sie die o-Hydroxylierung von Monophenolen (Tyrosin) aus und wandelt sie in o-Diphenol (LDOPA) um (Monophenolase-Aktivität). Zweitens katalysiert es die Oxidation von o-Diphenol und wandelt es in o-Chinon um (Diphenol-Enzymaktivität). Tyrosinase spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion von Melanin. Melanin schützt die Haut vor Hautschäden durch ultraviolettes Licht und ist für die Bildung der Hautfarbe verantwortlich. Pigmentierungsstörungen (Melasma, Sommersprossen usw.) können jedoch beim Menschen ernsthafte ästhetische Probleme verursachen. α-Arbutin wird durch enzymatische Glykosylierung von Hydrochinon synthetisiert. Es hemmt direkt die melanosomale Tyrosinase-Aktivität oder konkurriert mit Tyrosinase als Substrat um die aktiven Stellen und bewirkt so eine Aufhellung der Haut. Der Wirkmechanismus von α-Arbutin ist in Abbildung 3 dargestellt. Qin et al. (2014) untersuchten den Mechanismus von α-Arbutin, indem sie die Auswirkungen von Pilztyrosinase auf die Aktivitäten von Monophenolase und Diphenolase untersuchten. α-Arbutin hat eine doppelte Wirkung auf die Monophenolase- und Diphenolase-Aktivität von Pilztyrosinase. Alpha-Arbutin hemmt die Homöostase-Reduktion der Enzymaktivität während der Monophenolase-Reaktion (Selbstmord-Inaktivierung der aktiven Stelle der Tyrosinase). Darüber hinaus wurde bei der Oxidation von Tyrosin während der Monophenolase-Aktivität eine charakteristische Verzögerungszeit beobachtet. Die Verzögerungszeit nahm dosisabhängig mit der Erhöhung der α-Arbutin-Konzentration zu. Bei der Diphenolase-Reaktion wirkt α-Arbutin jedoch als Aktivator aufgrund der Wechselwirkung zwischen α-Arbutin und dem Eingangsrest des aktiven Zentrums. Hier wurde bei der Oxidation von LDopa keine Verzögerungszeit beobachtet. Darüber hinaus verringert es die Auswirkungen der Selbstmordinaktivierung. Auf der Grundlage der oben genannten Erkenntnisse führten Garcia-Jimenez et al. (2017) ein Experiment durch, um den Mechanismus von Alpha-Arbutin besser zu verstehen. Die Autoren berichten, dass α-Arbutin die Tyrosinase nicht vollständig hemmen kann, und schlagen α-Arbutin als alternatives konkurrierendes Substrat für Tyrosinase vor, da Tyrosinase in der Lage ist, es zu hydroxylieren, anstatt als Inhibitor zu wirken. In einer weiteren Studie wurde die hemmende Wirkung von Alpha-Arbutin auf die Melaninbiosynthese in kultivierten menschlichen Melanomzellen und in 3D(dreidimensionalen) menschlichen Hautmodellen untersucht. Wir berichten über die konzentrationsabhängige Hemmung von Alpha-Arbutin auf die Melaninsynthese in menschlichen Melanomzellen HMV-II. α-Arbutin hemmte die Melaninbildung bei nicht zytotoxischen Konzentrationen. Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass α-Arbutin direkt die melanosomale Tyrosinase-Aktivität hemmt und nicht die Tyrosinase-Genexpression oder das Zellwachstum. Es wird ein alternativer Mechanismus vorgeschlagen: Die Hemmung der Tyrosinase-Aktivität durch α-Arbutin könnte auf seinen Einfluss auf der posttranslationalen Ebene zurückzuführen sein.

Fortschritte bei der Abgabe von Alpha-Arbutin an die Haut

Alpha-Arbutin ist eines der am häufigsten verwendeten Hautaufhellungsmittel und ist weniger toxisch als Hydrochinon. Alpha-Arbutin ist von Natur aus hydrophil, mit einem logarithmischen P-Wert von - 1,49, und ist daher weniger durchlässig für die Haut. Da das Stratum corneum hydrophobe Stoffe eher abweist, hat das hydrophile Alpha-Arbutin Schwierigkeiten, die Haut zu durchqueren und die Melanozyten zu erreichen. Aufgrund der Vorteile von Alpha-Arbutin im Vergleich zu anderen schädlichen Hautaufhellern besteht ein dringender Bedarf an der Entwicklung verschiedener neuartiger Verabreichungssysteme wie Mikronadelsysteme, Nanosysteme, Mikrosysteme, Lipidsysteme usw., um die Penetration und das Durchdringungsvermögen von Alpha-Arbutin in der Haut zu verbessern.

α-Arbutin hat die Vorteile der Sicherheit, der hohen Wirksamkeit und der Aufhellung und ist sehr vielversprechend. Derzeit besteht die größte technische Schwierigkeit darin, ein besseres Verabreichungssystem zu entwickeln, um die Penetration und das Eindringen von Alpha-Arbutin in die Haut zu verbessern.

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