Stephanin lindert entzündliche Arthritis durch Blockierung der Polarisierung von Makrophagen M1
Rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronische Autoimmunerkrankung, die durch Synovitis und Zerstörung von Knochen und Knorpel gekennzeichnet ist. Obwohl die Pathogenese der RA nicht vollständig geklärt ist, sind synoviale Fibroblasten, Makrophagen und Lymphozyten an der Pathogenese beteiligt. Die Konzentration der synovialen Makrophagen war positiv mit dem Grad der Gelenkschädigung und der Krankheitsaktivität korreliert. TNF und IL-6 fördern die Gelenkentzündung bei RA, und man geht davon aus, dass Makrophagen vom M1-Typ die Hauptproduzenten dieser pro-inflammatorischen Zytokine sind. Ein gezielter Einsatz von Synovialmakrophagen könnte dazu beitragen, die Symptome der RA zu lindern und neue Behandlungsmöglichkeiten für andere makrophagenbedingte Krankheiten zu schaffen.
Details zur Studie
Auf der Grundlage dieser Mechanismen untersuchten Forscher der Abteilung für Rheumatologie und Immunologie des West China Hospital im Detail die blockierende Wirkung von Stephanolin (CEP) auf die M1-Polarisierung und seine lindernde Wirkung auf entzündliche Arthritis. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der Fachzeitschrift International Immunopharmacology unter dem Titel "Herbal compound cepharanthine attenuates inflammatory arthritis by blocking macrophage M1 polarization" veröffentlicht. Dr. Chenyang Lu ist der Erstautor, Dr. Ruijuan Cheng ist der Co-Erstautor, Professor Yubin Luo ist der Mitautor und Professor Yi Liu ist der korrespondierende Autor.
Ergebnis der Forschung
Angesichts der wichtigen Rolle der synovialen Makrophagen bei der Pathogenese der RA sind M1-Makrophagen, ein proinflammatorischer Zelltyp, ein wirksames therapeutisches Ziel. In dieser Studie fanden wir heraus, dass CEP eine starke antiarthritische Wirkung in CIA-Tiermodellen hat und die mononukleäre/makrophage Infiltration und entzündliche Zytokinsekretion signifikant hemmt. CEP kann auch die Chemotaxis von Monozyten hemmen, indem es die CCR2-Expression herunterreguliert und die ERK1/2-Phosphorylierung hemmt. Darüber hinaus kann CEP die M1-Polarisierung von Makrophagen hemmen, indem es die Aktivierung des TLRs-MyD88/IRAK4-IRF5-Signalwegs blockiert und den glykolytischen Stoffwechsel reguliert.
Diese Studie ergab, dass CEP die Entwicklung von Arthritis bei CIA verzögert. CEP reduziert die Entzündung der Synovialis, hemmt die Pannusbildung und verringert den Schweregrad der Arthritis. CEP und MTX haben erhebliche antiarthritische Wirkungen. Darüber hinaus hatten CIA-Mäuse, die mit CEP behandelt wurden, eine höhere Knochenmasse als die mit MTX behandelten Tiere. Dies könnte darauf zurückzuführen sein, dass CEP die Osteoklastenbildung hemmen kann und eine relativ stärkere antiosteolytische Wirkung als MTX hat.
Von Monozyten abgeleitete Makrophagen (MDM) sind die Hauptquelle für Zytokine und Chemokine bei RA-Arthritis. Wir haben ein In-vitro-Modell der Makrophagenpolarisierung mit der THP-1-Zelllinie und aus dem Knochenmark stammenden Makrophagen (BMDM) entwickelt. Es zeigte sich, dass CEP den Anteil der CD11b+CD68+CD80+-Makrophagen (M1-Makrophagen) signifikant reduzierte, aber die Anzahl der CD11b+CD68+CD206+-Zellen (M2-Makrophagen) nicht erhöhte, was darauf hindeutet, dass CEP die M1-Polarisierung selektiv hemmen kann, ohne die M2-Polarisierung zu beeinträchtigen.
In dieser Studie zeigte die RNA-seq-Analyse, dass die durch CEP herabregulierten Gene hauptsächlich in den Bereichen Zellzyklus, Zellreaktion auf Zytokinstimulation, Chemotaxis, Zellproliferation, IL-1β- und IL-6-Produktion und Toll-like-Rezeptor-Signalweg angereichert waren. Die GSEA-Analyse bestätigte, dass CEP Gene hemmt, die an Entzündungswegen beteiligt sind, einschließlich IFN-γ-Reaktionen und IL-6-JAK/STAT3-Signalwegen. CEP regelt die Expression vieler Zytokine und Chemokine herunter. Toll-like-Rezeptoren (TLR) sind wichtige Rezeptoren, die die Aktivierung und Polarisierung von Makrophagen vermitteln. Wir fanden heraus, dass CEP die IRAK4-Phosphorylierung und die Kerntranslokation von IRF5 während der LPS-IFN-γ-induzierten Polarisierung von Makrophagen M1 hemmt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass CEP seinen entzündlichen Phänotyp durch Blockierung des TLRs-MyD88/IRAK4-IRF5-Signalwegs in M1-polarisierten Makrophagen hemmt.
In dieser Studie wurde die therapeutische Wirkung von CEP bei kollageninduzierter Arthritis (CIA) bestätigt und festgestellt, dass CEP die Chemotaxis von MN und die M1-Makrophagenpolarisierung hemmen kann, was eine starke Anti-Arthritis-Wirkung hat, die möglicherweise auf die Blockierung des TLRs-MyD88/IRAK4-IRF5-Signalwegs durch CEP zurückzuführen ist. Der M1-Polarisierungsprozess wurde durch Hemmung des Glykolyse-Signalwegs blockiert. Die selektive Blockierung der M1-Polarisierung von Makrophagen könnte eine neue alternative Therapie für die Behandlung von entzündlicher Arthritis darstellen.
Lu C, Cheng RJ, Zhang Q, Hu Y, Pu Y, Wen J, Zhong Y, Tang Z, Wu L, Wei S, Tsou PS, Fox DA, Li S, Luo Y, Liu Y. Der pflanzliche Wirkstoff Cepharanthin mildert entzündliche Arthritis durch Blockierung der M1-Polarisierung von Makrophagen [J] Int Immunopharmacol, 2023, 125: 111175.
